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May 13, 2024

Multifarmaco risensibilizzante

Communications Biology volume 6, Articolo numero: 810 (2023) Cita questo articolo 450 Accessi 1 Altmetrica Dettagli metrica La crescente incidenza di infezioni batteriche causate da ceppi multiresistenti

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 810 (2023) Citare questo articolo

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La crescente incidenza di infezioni batteriche causate da batteri Gram-negativi multiresistenti (MDR) ha accresciuto la necessità di nuovi trattamenti efficaci. La strategia adiuvante antibiotica è un approccio più efficace ed economico per espandere la durata degli antibiotici attualmente utilizzati. Qui, scopriamo che il farmaco di abuso di alcol disulfiram (DSF) e i suoi derivati ​​sono potenti adiuvanti antibiotici, che potenziano notevolmente l'attività antibatterica dei carbapenemi e della colistina contro la metallo-β-lattamasi di Nuova Delhi (NDM) e la resistenza alla colistina mobilizzata (MCR) -che esprimono rispettivamente agenti patogeni Gram-negativi. Studi meccanicistici indicano che il DSF migliora l’efficacia del meropenem inibendo specificamente l’attività dell’NDM. Inoltre, il forte potenziamento del DSF in colistina è dovuto alla sua capacità di esacerbare gli effetti dannosi sulla membrana della colistina e di interrompere il metabolismo batterico. In particolare, i test di passaggio e coniugazione rivelano che il DSF riduce al minimo l’evoluzione e la diffusione della resistenza al meropenem e alla colistina nei patogeni clinici. Infine, è stata valutata la loro efficacia sinergica in modelli animali e la combinazione DSF-colistina/meropenem potrebbe trattare efficacemente le infezioni batteriche MDR in vivo. Nel loro insieme, i nostri lavori dimostrano che il DSF e i suoi derivati ​​sono versatili e potenti adiuvanti della colistina e dei carbapenemi, aprendo un nuovo orizzonte per il trattamento delle infezioni difficili da trattare.

I determinanti emergenti della resistenza trasmessa dai plasmidi hanno messo a dura prova l’efficacia clinica degli antibiotici, ponendo una minaccia globale per il sistema sanitario pubblico1,2. Per combattere le infezioni batteriche causate da agenti patogeni multiresistenti (MDR), i carbapenemi e la colistina sono stati quindi considerati gli antibiotici di ultima istanza3,4. Tuttavia, la scoperta e la diffusione della metallo-β-lattamasi 1 (NDM-1) di Nuova Delhi nel 2009 e la mobilizzazione del gene di resistenza alla colistina (mcr-1) che codifica per le fosfoetanolammine transferasi dal 2015 hanno sostanzialmente compromesso l'efficacia di meropenem e colistina, rispettivamente5,6 . Inoltre, quasi tutti gli antibiotici β-lattamici disponibili perdono efficacia a causa dell’NDM-1 e di altre metallo-β-lattamasi (MBL). Nel frattempo, il gene mcr-1 per la resistenza alla colistina mobile trasportato dal plasmide e le sue varianti, da mcr-2 a mcr-10, si sono già diffusi in oltre 40 paesi/regioni e hanno causato un meccanismo trasferibile di resistenza alla colistina7. Inoltre, la scoperta e lo sviluppo di nuovi antibiotici efficaci sono in fase di stallo, esacerbando la crisi della resistenza ai farmaci8. Per massimizzare l’efficacia degli antibiotici riducendo al minimo gli effetti collaterali e lo sviluppo di resistenza, la terapia di combinazione è stata raccomandata come alternativa più sicura ed economica9. Ad esempio, la colistina ha mostrato un'attività sinergica tempo-dipendente contro l'Acinetobacter baumannii multiresistente (MDR) in combinazione con aztreonam10 e un'uccisione sinergica di patogeni Gram-negativi MDR con rifampicina11,12,13. Tuttavia, la combinazione di antibiotici con altri antibiotici può portare alla comparsa di ceppi batterici MDR. Al contrario, la combinazione di composti antibiotici e non antibiotici, generalmente definiti anche adiuvanti antibiotici14, può evitare questo difetto risensibilizzando i batteri resistenti ai farmaci agli antibiotici clinicamente importanti9.

Il disulfiram (DSF), un farmaco da prescrizione orale, è noto come farmaco anti-alcolismo per il trattamento dell'alcolismo cronico15. Secondo studi di farmacocinetica, i sottoprodotti del metabolismo del DSF, come il dietilditiocarbammato (DDTC) e la dietilammina, accumulano acetaldeide tossica durante la conversione dell'etanolo in acido acetico e funzionano come inibitori dell'aldeide deidrogenasi16. Inoltre, sono state parzialmente dimostrate anche altre funzioni farmacologiche del DSF, come gli effetti profilattici e terapeutici sull’obesità indotta dalla dieta17 e gli effetti di soppressione del tumore18. Inoltre, diversi studi hanno studiato l’attività antibatterica diretta del DSF e dei suoi metaboliti16. Ad esempio, uno studio precedente ha dimostrato che il DSF ha un'attività antibatterica equipotente contro lo Staphylococcus aureus con concentrazioni minime inibenti (MIC) di 8-16 mg/L e ha sradicato i biofilm stafilococcici e lo S. aureus intracellulare19. È stato inoltre scoperto che il DSF previene la crescita in vitro dell'oomicete Pythium insidiosum inibendo l'attività dell'ureasi batterica e dell'aldeide deidrogenasi20. Tuttavia, il potenziamento del DSF e dei suoi metaboliti sugli antibiotici esistenti, in particolare sui carbapenemi e sulla colistina, è ancora poco compreso.